(一)手性化学工业的新发展

    1.1 手性源和拆分方法仍多于催化不对称化学

    尽管催化不对称化学研究以不屈不挠的步伐向前迈进，目前处于商业规模运转的单一对映体选择性催化过程仍然很少。在开发出更多适用于大规模生产、成本可行、成熟的生物催化和化学催化手性途径之前，光学纯化学原料药还得靠传统化学来制备，包括基于手性底物或化学计算手性诱导的常规合成，以及通过色谱拆分等方法进行分离。

    根据Frost & Sullivan调查估计，2002年全世界手性产品的收入为70亿美元，其中传统技术(手性源和拆分)占55%，化学催化占35%，生物催化占10%。2003年全世界手性产品的收入为77.4亿美元，其中手性源和拆分占54%，化学不对称方法占35%，生物不对称方法占11%。该调查预计，2005年全世界手性技术收入将达到95亿美元，其构成与3年前没有太大变化，其中手性源和拆分占49%，化学催化占36%，生物催化占15%。

    根据Frost & Sullivan的调查，2004年底全球单一对映体化合物的销售额为85.7亿美元，预计到2009年底将达到149.4亿美元，每年增长11.4%。到2009年，该市场传统技术的份额将降低到41%，而化学催化的份额将提升到36%，生物催化的份额将提升到22%。

    对映纯手性化合物主要用于药品，其次是香料化学品、农业化学品和专用化学品等领域。对映纯手性化合物的需求正在不断增长。制药工业对光学纯手性化合物需求增长的主要原因，一是管理条例对手性活性药物成分(APIs)的控制，二是对手性化合物两种对映体可能具有完全不同生物学活性的共识。过去手性APIs通常用消旋体表示，而现在则要用单一对映体表示。把一个消旋体转换成单一对映体，对于消旋体药物生命周期管理和提高疗效是至关重要的(C&EN, May5,2003)。这种转换也是提高光学纯化合物需求的一个因素。

    1.2 研究开发产出与商业应用之间差距巨大

    根据Chemical Abstracts Service对杂志进行的调查显示，每年发表与手性技术有关的论文数目，2003年超过4400篇，是1994年1300多篇的3倍还多。在过去的10年间(1994-2003)，发表与手性技术有关的论文共计241073篇。其中有关立体选择性或不对称合成的论文占72%压倒性多数，手性源和拆分占18%，生物不对称方法占10%。

    以瑞士巴塞尔为基地的为生命科学工业服务的化学公司Solvias的首席技术官Hans-Ulrich Blaser，对3年前文献发表的有关催化对映选择性过程进行的调查发现，只有16个是以商业规模运做的[ Appl.Catal.A.Gen., 221,119 (2001) ]。Blaser的调查不包括商业规模运做的生物催化过程。可能还有更多的Blaser不知道的化学催化过程，因为大多数公司对实际生产中所采用的工艺并不发表。显然，研究与开发的产出与商业应用之间的差距是巨大的。

    位于布鲁塞尔的Arthur D. Little Benelux公司副总裁和高级工业专家Enrico Polastror认为，学术研究的注意力主要是集中在实验室规模的分子构建。在烧瓶中很容易实现的目标，在反应器中就可能遇到严重挑战，因为要考虑传热和传质的问题。导致商业规模催化不对称工艺开发缓慢的因素很多，但最基本的是成本问题。用户对采用什么技术生产他们所需要的产品并不关心。为了在商业上取胜，供应者必须以最具竞争力的价格提供光学纯的产品。

    10个销售额领先的药物中9个活性成分是手性的，情况见表1。

        表1  10个销售额领先的药物中9个活性成分是手性的(2003年)

    注：销售额数据来自IMS Health

    2 催化不对称化学的核心是催化剂的选择

    2.1 催化剂的专有导致新催化剂开发竞赛

    从经济学层面看，阻碍催化不对称化学实施的一个主要因素，是大多数催化剂还没有进入公众领域。许多技术都是专有的，只有一些特殊公司才能获得。当人们考虑使用催化剂的时候，他们首先想到的并不是在化学上有多么奇妙，而是要花多少钱，以及讨价还价后催化剂的价格是多少。繁杂的谈判把用户拒之门外，促使他们去努力开发其它方法。

    这种情形激发起技术的赛跑，结果开发出一系列专有催化剂。其中很多实验室用量的催化剂均可从Strem Chemicals公司买到，例如：ClMeOPIPHEP (Bayer Chemicals)；CatXium和CatASium系列 (Degussa AG)；Monophos (DSM Pharmaceutical Products)；Josiphos, Walphos、Mandyphos和Rhophos (Solvias)；Synkem (Synkem)。许多公司都是围绕其它公司的专利开发自己的催化剂，通常新催化剂并不比原有催化剂有任何优点，只是发明者们可以自由地从事他们过去不能做的化学。

    2.2 手性催化剂的应用可有多种价位选择

    从战略层面看，使用专利手性技术的成本是很高的。当某个终端产品正在开发时，为其所使用的专项技术的价值做出评估，并不是一个严格的科学问题。供应商和用户都不会去讨论他们是如何计算成本的。对于用户来说问题比较简单，他们确定价格的标准只是必须按照这个价格生产出他们的分子；而对于技术供应商来说问题就比较复杂，他们必须在市场上已有的价格范围内工作。

    对于诸如Chiral Quest手性催化剂开发商，如果只靠销售催化剂是不能生存的，除非这些催化剂的定价非常高。正是由于这个原因，像其它技术供应商一样，Chiral Quest提供的是多种价位的选择：客户可以购买高价的催化剂，也可以支付特许使用费，或者在两者之间进行协商。客户历来都认为那些尚不能驾驭的技术，或者只有一个来源的技术是不能接受的。技术的多来源可以通过对该客户的二次转让，或转让给第三家来实现。多来源的需求也可以通过某个单一供应商多点生产获得满足。

    2.3 催化剂的选择不仅是科学也是艺术

    从实践层面看，催化不对称方法的商业化是错综复杂的。一个问题是，催化反应仍被认为是精细化学品生产中一个高风险的步骤。生产单位通常更喜欢采用非催化反应，因为他们对于化学计量学反应的经验更丰富，这些反应通常更容易控制，而且更成熟有效。

    更大的问题是，催化剂的选择仍然带有非常强的经验主义本性。当提出一个新分子时，没有人能告诉你什么催化剂正好适用于该目标分子结构。这是因为对反应和催化机制的了解还远远不够，即使在不对称催化方面具有丰富经验的科学家，也只是在一个很窄的领域中是完全成功的。因此，催化剂的选择不仅是科学也是艺术。需要的是直觉、运气和感受。

    3 多种因素导致过程开发误入歧途或失败

    3.1 多种技术因素导致过程开发失败

    底物的供应是一个关键。有时合成一个适当的底物，要比进行催化反应本身问题还大。催化剂的供应也是至关重要的。如果不能以商业量供应，一个再好的催化剂也是毫无用处的。还有许多事情可以使过程开发误入歧途。即使杂质的含量非常低，都可以使催化体系中毒。温度控制、传质、搅拌、溶剂和催化剂回收等，在经济学上都可能成为不利因素。过程还可能是非常脆弱的，以至操作参数的微小改变，都可能导致收率和质量的明显变化。

    时间也是一个因素，尤其是那些处于开发中的产品。开发一个催化不对称工艺的时间，可能不能满足迅速提供试验用产品的要求。对于老产品或成熟产品来说，成功的机会是比较多的。在这些产品的合成路线中，对某步催化不对称反应的开发，有可能大大提高生产的经济效益。最后，还得靠好运气。在很多情况下，商业上可行的催化手性过程并不能实现其原来的设想，因为这些过程所支持的项目未能保留下来。