7.1 消旋末端环氧化物的水解动力学拆分
对于Rhodia Pharma Solutions来说,到目前为止最成功的手性化学,当属消旋末端环氧化物的水解动力学拆分(HKR)。这项技术是哈佛大学化学教授Eric N.Jacobsen发明的,并独家许可给Rhodia。应用该工艺每年生产数十吨单一对映体环氧氯丙烷。作为一种用途极广的构建单元,环氧氯丙烷为制药工业提供了制备各种感兴趣中间体的快捷方式。Rhodia还将HKR用于从消旋氧化丙烯制备单一对映体丙二醇。(R)-丙二醇很容易转化成碳酸(R)-丙二醇酯,后者是Gilead Sciences公司合成抗艾滋病药物tenoforvir(Viread)的中间体。该中间体每年产量为数吨,是Rhodia基于HKR技术的第二大产品。
应用Co-salen催化剂,Jacobsen水解动力学拆分,只将消旋环氧化物中一个对映体水解成相应的二醇。因为生成的二醇与未反应的环氧化物在物理性质上有很大差异,可以很容易地将它们分离开。该工艺的特点是以大于99%对映体过剩生成单一对映体环氧化物。Rhodia所以看中HKR,主要是因为这种方法具有非常出色的对映选择性。通过对原创工艺的各种改进,包括开发了一个第二代催化剂,现在该工艺可用少于1公斤催化剂生产出1吨产品。HKR这项技术是如此被推崇,致使Rhodia成为当今单一对映体环氧氯丙烷和碳酸(R)-丙二醇酯的最大生产商。努力工作加幸运,使Rhodia在HKR技术上获得了成功。从该项技术许可的那一天开始,至少经历了4年的紧张艰苦工作和投资,才把这项技术开发成目前的状态。在此期间,对用HKR生产的产品需求量也日益增多。由于客户强烈要求供应高质量低成本产品,迫使该工艺过程做得非常有效。
7.2 烯烃不对称环氧化制备手性环氧化物
另一条制备单一对映体手性环氧化物的路线是烯烃的不对称环氧化。DSM对于科罗拉多州立大学化学教授Yian Shi开发的这个反应寄以很高希望。这个被称为Shi环氧化的反应是由果糖衍生的烯酮催化的,将不具有烯丙基的反式烯烃转化成单一对映体环氧化物,对映体过剩通常在95%以上。这个反应在制药工业上的应用已独家许可给DSM。DSM应用此原创方法(氧化剂是过氧化单硫酸钾,即过硫酸氢钾)为一家制药客户生产了大约100公斤定制合成产品。
底物的范围是广泛的,包括三取代烯烃和带有各种功能团的烯烃。但直到最近,Shi环氧化对于顺式和末端烯烃是无效的。2002年,通过使用一种催化剂,这个反应才扩展到上述这些底物。该催化剂是原创反应中果糖衍生之烯酮的葡萄糖衍生的氮类似物。Shi环氧化对诺贝尔化学奖获得者K.Barry Sharpless开发的化学是一个补充。Sharpless环氧化是由钛酒石酸盐络合物催化的,并要求底物为烯丙基醇。该项技术已许可给PPG精细化学品公司。许多实例证明,新技术的成本-效力比Sharpless环氧化更好。
7.3 烯酮的不对称环氧化制备手性环氧酮
Bayer化学品公司专用化学品部实验室主任ArneGerlach,在过去3年对被称之为Julia-Colonna氧化的不对称环氧化反应进行了开发。该反应的底物是烯酮,产物是手性环氧酮,氧化剂是过氧化氢,手性催化剂是可以反复使用的聚-L-亮氨酸。Gerlach说,该反应的底物范围限于取代的烯酮。但该反应是原子经济的,反应条件是温和的,氧化剂是便宜的,催化剂是可循环使用的。这些优点足以吸引人们对该反应的开发进行投资。该反应最初是没有实用价值的,因为产量低、后处理复杂。Bayer化学品公司已获得一项工业上可行的工艺专利,包括一项简单的后处理技术和一个原创反应中没有的相转移助催化剂。聚-L-亮氨酸的可靠合成方法业已确立。
在Bayer的工艺中,烯酮底物溶解在有机相(例如甲苯)中。用于生成过氧化物的过氧化氢和一种非有机碱溶在水相中。不溶于水或有机溶剂的聚-L-亮氨酸构成第三相。相转移助催化剂(四丁基溴化铵)护送过氧化物进入有机相。此项发明,在75毫克查耳酮(苯丙烯酰苯)底物的实验中,把反应时间从90多分钟减少为7分钟。在有机相中,过氧化物向底物传递了一个氧原子。底物通过烯酮的羰基被连接到聚-L-亮氨酸上,使烯烃双键只有一面可以接受氧原子。反应混合物在700-800转/分搅拌,以保证使3个相充分混合。反应完后,滤出催化剂,分离液相,产物从有机相浓缩。在100克查耳酮底物的操作中,75%起始原料转化成了环氧酮,对映体纯度为95.5%。重结晶使对映体纯度提升到99%以上。此项技术目前处于生产公斤级产品阶段。
8 催化不对称氢化是工业上的伟大创举
在(S)-metolachor的合成路线中,倒数第二步中间体的生产是目前规模最大的对映选择性催化,其生产能力每年在10000吨以上。该化合物是对抗牧草中野草的广谱除草剂Dual Gold的活性成分。Dual Gold的上一代是Dual,其活性成分是metolachor的消旋体。Dual于1976年上市。Metolachor有两个手性元素:一个手性轴和一个潜手性中心。因此Dual中的活性成分是由4个立体异构体组成的。1982年确认生物学活性只存在于两个S非对映体中。这种认识刺激了人们寻找商业上可行的手性转换方法。
该手性转换是基于一种亚胺的催化对映选择性氢化。此反应是在巴塞尔的后来成为Ciba-Geigy的中心研究实验室,在化学家Blaser,Hans-Peter Jalett,Benoit Pugin和Belix Spindler的领导下开发的。成功的关键之一是催化剂的发现:铱与二茂铁二膦(现在称为Josiphos)配体络合物。该铱-Josiphos催化剂,既能给出满意的对映体过剩,又具有惊人的超过一百万次周转次数。除上述这些优点外,反应条件也是温和的,如80巴氢压力和500反应温度。优化和放大是采用对比法按常规进行的。
缺乏快速分析技术在早期阶段也是一个障碍。对映体过剩是通过旋光或核磁共振谱测量的。色谱法是后来才发展的。Blaser说:“好的分析方法对于任何研究课题都是决定性的,如果分析方法不可靠或比筛查系统的产出还慢,这些方法是毫无用处的。”最初进展是很慢的,推测是路线和催化剂不灵。虽然如此,研究工作继续进行,因为Blaser及其团队得到公司的信赖和支持。有一段时间,管理部门曾暂停了这个项目,他们考虑是否应集中全力开发另一个化合物来替代metolachor。最终的决定还是坚持手性转换,Ciba-Geigy集中公司的专家意见和已有技术诀窍,全力加速这个项目的开发。
Blaser认为,必须要有这样的人,他不仅认识到问题重要,还必须有决心解决问题。Ciba-Geigy农业化学部的情形正是这样。(S)-Metolachor是Ciba-Geigy最重要的产品,但其专利终究会过期的,公司需要有一个替代产品。在当今加速上市就是一切的氛围下,拥有一个领军人物并肯用多年时间从事开发工作是难能可贵的。机会的窗子是狭窄的,没有一定的基本条件,成功是难以想象的。这些基本条件包括:相应的配体、助剂和金属前体的储库,快速筛查催化剂系统的方法,非常优良的分析设备,以及一批经验丰富的专家。最后一点尤为重要,因为如此多的催化剂正在被开发,但是这些催化剂的发明者总是没有过程开发的经验。被许可的催化剂都是不值多少钱的,直到某个人应用这些催化剂进行了放大。
总之,多种障碍导致催化过程商业化速度减慢,传统方法仍很兴旺。然而,对映选择性催化的潜力远远未被全部发掘出来。随着过程化学家对催化系统经验的积累,研究人员对对映选择性反应和机制认识的深化,以及光学纯产品开发并最终上市,对催化手性技术的希望终将会变成现实。